Co-existence of non-alcoholic fatty liver disease and inflammatory bowel disease: a review articleChe-yung Chao, Robert Battat, Alex Al Khoury, Sophie Restellini, Giada Sebastiani, Talat Bessissow翻译及述评:夏璐摘要目前已经有很多临床资料提示非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)与炎症性肠病(IBD)共同发生的情况,这两者本身均为发病率逐渐升高、可能发生各种并发症且会造成很大医疗负担的疾病。由于诊断标准和检测方法不一致,一些横断面研究关于两者合并发生的流行病学研究结果有很大的差异。部分观察性研究发现年龄、肥胖、胰岛素抵抗和其他代谢性问题是两者共同的危险因素,然而,另一些研究提示与炎症性肠病相关的因素如IBD疾病活动度、病程、是否使用激素、是否有手术史等情况在IBD是否会合并发生NAFLD中更加占据主导地位,这一现象说明在两者的发病机制中可能有肠粘膜通透性改变、肠道微生态失衡及慢性炎症反应等多种复杂因素参与并相互关联。临床经常使用的免疫抑制剂常有潜在的肝毒性,但目前并没有充分依据说明其使用与肝脂肪变性的相关性,也无依据表明IBD与NAFLD合并发生对患者治疗效果及预后的影响。因此我们将来需要通过研究评估、建立恰当的筛查及处理流程以便早期发现两者并发的状况、及早干预并改善患者预后。AbstractEmerging data have highlighted the co-existence of nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) and inflammatory bowel disease; both of which are increasingly prevalent disorders with significant complications and impact on future health burden. Cross-section observational studies have shown widely variable prevalence rates of co-existing disease, largely due to differences in disease definition and diagnostic tools utilised in the studies. Age, obesity, insulin resistance and othermetabolic conditions are common risks factors in observational studies. However, other studies have also suggested a more dominant role of inflammatory bowel disease related factors such as disease activity, duration, steroid use and prior surgical intervention, in the development of NAFLD. This suggests a potentially more complex pathogenesis and relationship between the two diseases which may be contributed by factors including altered intestinal permeability, gut dysbiosis and chronic inflammatory response. Commonly used immunomodulation agents pose potential hepatic toxicity, however no definitive evidence exist linking them to the development of hepatic steatosis, nor are there any data on the impact of therapy and prognosis in patient with co-existent diseases. Further studies are required to assess the impact and establish appropriatescreening and management strategies in order to allow early identification, intervention and improve patient outcomes.文献来源:World J Gastroenterol2016; 22(34): 7727-7734IBD合并NAFLD的可能相关因素述评:非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是指除外长期大量饮酒和其他损伤肝脏因素引起的以肝脏脂肪沉积为主要表现临床综合征,可以从单纯性非酒精性脂肪肝(NAFL)发展到非酒精性脂肪性肝炎(NASH),甚至发展为肝纤维化,NASH还有10-15%的可能发展为肝硬化以及肝癌。IBD患者在诊治过程中经常可发现转氨酶异常,其中并发NAFLD也是常见原因,但目前对此并无明确认识,包括IBD人群发生NAFLD是否高于普通人群亦无定论。本文从IBD发生NAFLD的流行病学资料、发病机制和临床意义三个方面进行阐述。NAFLD在普通人群中的发病与糖尿病、脂代谢异常及肥胖症相关,七项共计纳入3304例患者的横断面研究提示IBD患者中发生NAFLD的比例约为6.2-40%,各项研究结果之间差异很大。病理机制如上图推测,其中IBD医生尤其需要注意药物对NAFLD发生的影响,例如糖皮质激素因对糖脂代谢的影响,可能诱发代谢综合征及NAFLD的发生,一项回顾性研究提示激素使用是IBD患者发生NAFLD的独立危险因素(OR=3.7,95%CI: 1.5-9.3)。另如常用的抗TNF治疗,由于TNFa是重要的炎性介质,在肝脏炎症反应中亦有重要作用,研究发现英夫利昔可以减少肝脂肪变性和肝脏炎症的程度,但目前尚无充分资料证实抗TNFa治疗对IBD合并NAFLD的保护作用,这一现象有待进一步研究。MTX会使10-15%的患者发生肝损,但常常为自限性,不会造成肝脏进一步纤维化,同样嘌呤类虽有报道与肝功异常、胆汁淤积性肝炎、肝静脉阻塞性疾病等情况有关,但并无诱发NAFLD的证据。肝活检是诊断NAFLD并对其进行纤维化分级的金标准,但因其为侵入性且较昂贵不适用于疾病筛查,非侵入性的方法包括血清标志物、超声检查、CT和MRI等影像学检查。针对NAFLD的治疗重在饮食和生活方式的调整,包括建议减重>7%等,而对IBD合并NAFLD的患者这一方法并不完全合适,因IBD患者可能本身就存在各种营养缺陷,一些抗肝纤维化药物、匹格列酮、Vit E、奥贝胆酸等均在临床验证中,因此建议IBD合并NAFLD的患者,需根据具体营养情况、参照NAFLD的治疗指南进行个体化干预。虽然目前对于IBD是否会促进NAFLD的发生发展仍无定论,但两者合并存在无疑会造成更为复杂的诊治难题,也提示当发现IBD患者出现肝功能异常的时候,临床医生需要考虑发生NAFLD的可能性并进行相应检查,其中无创性的检查如瞬时弹性成像(TE)、肝纤维化检测或应用NAFLD肝纤维化评分系统等是较好的选择。对于这样肠肝病变合并发生的情况,多学科合作以及长期的随访尤为重要。
Adverse events in faecal microbiota transplant:a review of the literatureM. Baxter, A. Colville翻译及点评:夏璐摘要背景:粪菌移植(FMT)是为了改善肠道菌群多样性而将供体的粪便灌注入受体肠道中。这项技术已经在复发性的艰难梭状芽孢杆菌感染(CDI)的治疗中获得极大希望,但目前文献多集中于小样本临床观察及个案的临床病例报道,尚缺乏标准化的方法及其疗效分析。目的:分析迄今为止英文学术论著中报道的与FMT治疗相关的不良事件。方法:搜索Medline和Embase数据库中关于FMT的文献,剔除综述类文章,共有109项研究报道了1555例FMT治疗病例。结果:除了三项小样本的随机对照研究外,其他研究均为小样本病例观察及病例报道。CDI是FMT治疗最常见的指征(1190例),其他大多为炎症性肠病,FMT还用于少量肠易激综合征、代谢综合征及便秘患者。不良事件较为少见,常为轻度和自限性。然而也可见到严重并发症如菌血症、肠穿孔和死亡病例的报道。结论:与FMT相关的不良事件大多程度较轻且为自限性、与胃肠道本身相关。在一些病例中不良事件和治疗的相关性由于缺乏对照而很难严格确定,因此需要采用标准化方法的随机对照临床试验来定性定量分析FMT治疗的安全性。SummaryBackground: Faecal microbiota transplant (FMT) is the infusion of donor faeces into the gut with the aim of improving microbial diversity. The procedure has gained significant interest recently in the treatment of recurrent Clostridium difficile infection (CDI). The literature is currently dominated by small case series and isolated case reports. There is no standardization of methods and recording of outcomes.Aim: To present the adverse events that have been associated with the use of FMT, as reported in the English literature to date.Methods:A database search of Medline and Embase identified publications where FMT has been administered. Review articles were excluded. In total, 109 publications were identified that described the use of FMT in 1555 individuals.Findings:Other than three small randomized controlled studies, the data consisted of small series and case reports. CDI was the most common indication for FMT (N ? 1190), with the majority of the remaining cases receiving FMT for inflammatory bowel disease. FMT had also been applied for irritable bowel syndrome, metabolic syndrome and constipation in small numbers. Adverse events appear to be uncommon, often mild and selflimiting; however, serious adverse events including bacteraemia, perforations and death have been reported.Conclusion:The vast majority of adverse events of FMT appear to be mild, self-limiting and gastrointestinal in nature. In some cases, a credible association was not established due to the lack of controlled data. There is a need for standardized, randomized controlled trials to qualify and quantify the risks associated with FMT.文献来源:Journal of Hospital Infection 2016,92:117-127表1. FMT治疗的指征病例数CDI1190溃疡性结肠炎UC186克罗恩病CD67抗生素相关性腹泻32假膜性肠炎21肠易激综合征18复发性IBD/CDI13代谢综合征9UC储袋炎8便秘7不确定型IBD4表2. FMT治疗CDI发生的主要不良事件(N=1190)不良事件病例数比例腹泻231.93%排便无规律141.18%腹胀、肠痉挛282.35%IBS样症状131.09%发热110.92%胃肠胀气252.1%腹痛/腹部压痛110.92%恶心70.59%便秘131.09%IBD发作或加重50.42%G-菌血症40.34%肠穿孔/撕裂30.25%嗳气30.25%死亡30.25%便中带血20.17%表3. FMT治疗CDI发生的其他不良事件不良事件病例数发生时间(FMT治疗后)泌尿系统金葡菌感染133天带状疱疹18周百日咳1-跌倒后髋骨骨折1-上消化道出血1-髋骨痛1-脑血管意外121天焦虑6-食管癌1-阴囊福尼尔坏疽1-表4. FMT治疗IBD发生的主要不良事件(N=265)不良事件病例数比例腹泻2810.57%腹胀249.06%腹痛、肠痉挛、腹部压痛207.55%发热145.28%胃肠胀气103.77%IBD病情加重62.26%CRP升高62.26%便秘51.88%便中带血41.50%呕吐31.32%FMT治疗炎症性肠病后报道的其他不良事件还包括:髋部感觉异常(N=1)、虚脱(N=1)、舌部水疱(N=1)、乏力(N=3)、颈部淋巴结肿大乏力(N=1)、头痛+恶心+呕吐(N=3)、头痛(N=2)、严重感冒(N=1,3周后)、一般感冒(N=3)、轻度鼻塞、咽痛、流涕(N=4)。点评:本文检索了至2014年12月Medline中1664篇文献和Embase中3915篇文献,根据纳入标准最后筛选处109项使用FMT治疗的文献,共包含1555例病例。然而即使有海量的文献,研究的样本量仍旧很少且缺乏统一的判断标准和方法,FMT的过程包括供体的选择、准备及FMT输注的方法也缺乏一致性,在很多报道中甚至没有提及治疗的相关不良事件,这些研究中的随访期差异也很大,从一周到15年不等,因此很难从目前研究中得出非常可靠的循证学依据。另一篇近期发表于PLOS ONE,由天津医科大学总院消化科撰写的文章(Systemic review: adverse events of fecal microbiota transplantation. PLOS ONE 2016 )在7562篇文献中筛选出50篇相关文章,发现报道的FMT不良事件共有78项,发生率为28.5%,FMT不良事件的发生与供体选择有直接联系,供体必须经过严格的病原学筛查,与移植方法也密切相关,经上消化道灌注的FMT不良事件发生率为43.6%,而下消化道为17.7%,其中发生严重不良事件的比例经上下消化道分别为2.0%和6.1%,严重不良事件包括死亡(3.5%)、感染(2.5%)、IBD复发(0.6%)和艰难梭状芽孢杆菌感染(0.9%)。FMT目前比较公认有疗效的治疗指征为CDI,但FMT已在包括代谢综合征的很多疾病中开展(见表1),另外还包含了数例免疫抑制状态、骨髓抑制后及使用抗肿瘤药物的患者。然而FMT治疗IBD等慢性疾病的疗效还需要长期的随访进一步证实。研究中提示FMT相关的不良事件发生率较低且多为轻度和自限性,但在临床上仍应谨慎选择合适的病例、合适的供体、警惕可能发生的不良事件并有相应的应对措施,并在治疗后有足够长的观察期和严密的随访。
病原微生物感染可能是炎症性肠病(inflammatory bowel disease, IBD)发病和反复发作的重要触发因素。由于IBD在治疗过程中经常会使用免疫抑制类药物,本身机会感染的可能性也大大增加。一、肠道重叠细菌感染与IBD的发病重叠感染(superinfection)又称二重感染,活动期IBD患者合并肠道肠源性病原菌的重叠感染比例为6-19%。重叠感染造成肠道急慢性炎症从而成为IBD发病重要机制。2006年的一项研究追踪分析了43013例有急性胃肠炎病史的患者,发现与五万例对照组相比,感染性急性胃肠炎后发生IBD的风险比为2.4。研究发现与IBD发病可能相关的病原微生物包括副结核分枝杆菌(MAP), 大肠杆菌, 耶尔森菌, 衣原体属, 弯曲杆菌属和沙门菌属等。副结核分枝杆菌可能与CD的发生关系更为密切,大肠杆菌是肠道的正常寄生菌,多数菌株对人体无害,但有一种特殊类型的粘附侵袭性大肠杆菌AIEC可侵入肠上皮并在巨噬细胞中复制,此种病原亦与CD有一定联系,可以促进TNFa产生并诱导形成肉芽肿。沙眼衣原体是一种常见的性传播疾病,可导致临床表现类似溃疡性结肠炎的直肠炎症,但是否直接与IBD相关证据不足。弯曲杆菌通常通过污染的水源或食物感染,弯曲杆菌感染者50%病原可侵入结肠粘膜造成血性腹泻,空肠弯曲菌是感染性腹泻的主要病原之一,而其另外一种菌株简明弯曲菌C concisus可见于人类口腔,则可能导致肠道慢性炎症,并与IBD的发生有关,是IBD除了艰难梭状芽孢杆菌之外最常见的肠道重叠感染。沙门菌属是食物源性急性胃肠炎的主要原因,而其和弯曲杆菌合并感染可能增加IBD的发病危险,一项队列研究发现,这种因素对UC和CD的作用相似。在各项研究中以上单一病原与IBD相关性的证据并不充分,因此还需要进一步临床观察。肠道重叠感染也会加重IBD的病情,目前主要的研究领域集中在巨细胞病毒(CMV)和艰难梭状芽孢杆菌感染(CDI),一方面因为这两种病原感染发病率较高,此外其感染也可能造成病情的急骤加重以及治疗效果较差。CDI的危险因素包括免疫功能下、使用抗生素、长期住院及老年等,许多研究显示IBD是CDI的独立危险因素,特别是UC,同样CDI也会促进IBD疾病活动度、增加结肠切除率和死亡率。活动期患者CDI率高于缓解期,应用激素治疗或长期应用免疫抑制剂治疗可能增加IBD患者感染的风险。ECCO指南建议IBD有结肠病变者每次复发均应进行艰难梭状芽孢杆菌的筛查。二、IBD的机会性细菌感染炎症性肠病现代治疗的标志是广泛使用了免疫抑制剂和生物制剂,部分患者还合并使用皮质激素,这些药物均能抑制患者的免疫功能从而导致机会感染的增加。既往一般探讨所谓的有害微生物或致病性微生物,包括肺炎链球菌、李斯特菌、诺卡菌、沙门菌、嗜肺军团菌等,但目前研究人员开始越来越关注正常的共生菌与发病的关系。发生机会感染的危险因素包括营养不良、老年患者、遗传性免疫缺陷、HIV感染、某些慢性病如糖尿病、肺气肿和免疫抑制剂的使用等,但这些因素中除了免疫抑制剂以及年龄外,其他因素与IBD的关系均无直接证据。一项病例对照研究发现年龄超过50岁的IBD患者发生机会感染的危险增加至三倍(OR 3.0, 95%可信区间1.2-7.2),免疫抑制剂、皮质激素和生物制剂均可增加机会感染的产生,如合并用药则危险度增加数倍(OR 14.5, 95%可信区间4.9-43)。结核杆菌结核杆菌(TB)在使用生物制剂的人群中再激活率显著升高,在初次使用的52周内可达到5倍之多, TNF是诱导肉芽肿形成,从而造成结核杆菌隔离的重要细胞因子,而抗TNFa治疗则可造成潜伏的结核杆菌激活。多数再激活的病例表现为肺外感染或播散性TB,所有的指南均建议在开始英夫利昔治疗前必须进行结核筛查,美国胃肠病学院(ACG)还建议治疗前进行胸部X线检查。TB感染的危险因素包括出生地、是否有结核高发地区的旅行史、已知的结核病暴露史、监禁史以及无家可归的人员。IBD患者如有潜伏的TB感染应进行9个月的异烟肼治疗并由专科医生进行随访监控。研究发现现有的IBD治疗药物不会增加异烟肼的肝毒性,但目前还没有研究表明在结束对潜伏性TB预防性抗痨治疗后开始生物治疗的最佳时机,临床上常规在治疗结束2个月后开始生物治疗。有研究发现即使接受了预防性抗痨治疗,在开始生物治疗后潜伏性TB患者中仍有19%出现结核菌激活,因此这类患者在生物治疗中应该进行持续的TB监测。2.肺炎链球菌肺炎链球菌是最常见的社区获得性肺炎的病原,可引起侵袭性肺炎链球菌病(IPD),包括肺炎、脑部感染和菌血症。其发病的危险因素包括年龄超过64岁、慢性疾病、免疫功能受损等,因此IBD患者为其高危人群。IBD确诊后6个月内IPD的HR达到最高,后下降到一个稳定的水平,CD患者增高2倍,而UC患者增高1.5倍,在诊断第一年发病的比例最高,目前并无确凿的证据何种药物与其发病直接相关,但有部分病例报道认为英夫利昔单抗治疗的患者中感染较多发,也有研究发现使用嘌呤类药物使UC并发IPD的风险增加,其他药物则无此作用。肺炎链球菌感染的诊断需要在血液、脑脊液或呼吸道分泌液中进行病原菌培养,如临床表现高度符合,在实验室检查结果之前就应对IBD患者进行及时充分的抗菌治疗,建议呼吸道感染者使用氟喹诺酮类,β-内酰胺类或大环内脂类抗生素,而脑部感染则需使用万古霉素以及第三或第四代头孢菌素。3. 诺卡菌病诺卡菌属是一种土壤来源的需氧菌,不属于人体正常共生菌,可造成免疫功能低下者的感染,多为亚急性或慢性化脓性感染,可造成肺部感染,肺外表现常为血行播撒,在IBD患者中,诺卡菌病可见之于使用生物制剂、皮质激素或环孢素的患者。诺卡菌病的诊断需要病原菌的培养以及病灶部位的病菌分离,血清学检查价值有限,复方磺胺甲恶唑(SXT)对其治疗有效。4. 单核细胞增多性李斯特菌单核细胞增多性李斯特菌(Listeria monocytogenes)可引起李斯特菌病(Listeriosis),是一种急性传染病。患者多在免疫功能低下时感染发病,高危人群为老人(年龄大于65岁)、孕妇及免疫缺陷患者。使用皮质激素及生物治疗的IBD患者亦为其高危人群,临床最常见的李斯特菌病为脑膜炎;其次是无定位表现的菌血症。有研究报道了15例使用生物治疗的IBD患者并发李斯特菌性脑膜炎。诊断同样需要病原的培养,氨苄西林为其最佳首选药物。5. 嗜肺性军团病杆菌嗜肺性军团病杆菌(Legionellapneumophila)可造成军团杆菌病,可表现为肺炎型军团菌病(LD)和流感样的急性发热,发病的危险因素包括老年、男性、吸烟、慢性肺部疾病、糖尿病、肾病终末期及皮质激素的使用。体外研究发现TNF是巨噬细胞清除军团菌的重要环节,在IBD和类风关患者中,使用免疫抑制剂和生物制剂会促发军团菌的感染。当IBD患者在治疗过程中出现肺炎表现时应排除肺炎型军团菌病,如有明确的感染则应使用阿奇霉素或氟喹诺酮类治疗。6. 益生菌造成的机会感染益生菌目前广泛使用于各种肠道疾病,然而在特定情况下益生菌可能也有一定致病性。益生菌治疗中最为常用的乳杆菌是人体肠道正常菌群,在危重患者肠道粘膜屏障受损时同样也可成为条件性致病菌。有病例报道在重症的溃疡性结肠炎(UC)患者中因使用大剂量抗生素而补充乳杆菌从而并发菌血症、需急诊行结肠切除,随后死亡的案例。也有队列研究发现在疾病缓解期使用益生菌并无维持缓解的作用,因此ECCO在指南中仅推荐VSL#3制剂在抗生素治疗后的缓解期用以预防储袋炎。乳杆菌属在腹部手术、内镜操作或急性的肠道感染后可能成为致病原从而造成感染性心内膜炎、腹膜炎、腹腔脓肿或脑膜炎,尤其在使用免疫抑制剂的患者,这一情况即使在使用较低剂量益生菌时亦可出现,总体死亡率可到达30%。因此在急性重症的IBD患者,如果考虑到患者可能出现肠粘膜屏障重度受损时,应注意避免使用益生菌引发的机会感染。三、IBD合并细菌感染的识别与处理2014欧洲克罗恩病与结肠炎组织(ECCO)关于IBD患者免疫抑制剂治疗后机会性细菌感染的共识包括了以下内容:IBD患者使用免疫抑制剂有增加肺炎链球菌感染的风险;发生肺炎应暂时停用免疫抑制剂,直至急性感染得到控制;治疗肺炎必须覆盖肺炎链球菌。临床中免疫抑制剂治疗后应注意以下临床表现如咽喉痛、不明原因发热(伴或不伴咳嗽)、咳嗽气促胸闷(伴或不伴发热)、不能解释的局部腹痛(伴或不伴发热)、腹泻、便血突然加重等,这些表现均提示可能并发细菌感染,尤其是使用免疫抑制剂的患者。在复发的病例或重症患者中需要进行相应微生物的检测,在一些严重累及直肠的患者中甚至需要检测性传播病原,如淋病奈瑟氏菌、单纯疱疹病毒、沙眼衣原体、梅毒螺旋体等。一旦IBD患者发现有肠道重叠感染或机会感染应及时进行抗感染治疗,IBD患者使用抗生素的适应症要求应予放宽,尤其是合并使用免疫抑制剂及发生旅行者腹泻者。发现重叠感染或机会感染,是否应该立即停用免疫抑制剂和皮质激素尚无定论。在治疗过程中,感染的病程可能并不与疾病的活动度平行,某些情况甚至要加强免疫抑制剂的使用,因为肠道重叠感染可能导致了严重的肠粘膜屏障受损从而成为IBD加重或复发的促发因素,此时控制IBD本身的病情也尤为重要,但是在治疗中一定要及时进行病情的评估,一旦出现败血症的临床征象应立即停止免疫抑制剂的使用。预防也很重要,ECCO建议IBD患者到发展中国家旅游时可携带喹诺酮类抗生素以便于发生旅行者腹泻时可以自行治疗。IBD病情迁延,在治疗过程中可能出现多种感染性并发症,其中部分临床表现和IBD本身有重叠,在临床工作中难以区分,治疗中临床医生也常常会面临用药的两难选择,常常是出于控制IBD病情的需要应大剂量使用激素、免疫抑制剂或生物制剂,但患者免疫功能进一步下降并发机会感染可能性更高或者已经出现了严重的感染从而必须撤除以上治疗药物。在治疗随访中我们目前还缺乏对患者的免疫功能进行准确评估的手段,因此需要临床医生时刻保持警惕,对合并感染的各种危险因素及IBD患者的疾病活动度、营养状况、其他合并症情况有全面的评估从而更好地进行总体把握。